Investigadores de Johns Hopkins Medicine han identificado un 'gen maestro' que parece actuar como el motor principal de la propagación del cáncer de páncreas. El estudio, publicado en la revista Molecular Cancer, sugiere que este gen, conocido como KLF5, promueve el crecimiento y la invasión tumoral al alterar fundamentalmente la forma en que se organiza el ADN.
A diferencia de muchos mecanismos causantes de cáncer que dependen de mutaciones genéticas, el KLF5 opera mediante regulación epigenética. Este gen controla si ciertos genes se activan o desactivan al modificar la estructura física del empaquetamiento del ADN dentro de la célula.
"Las alteraciones epigenéticas están subestimadas como una vía importante para el desarrollo y el impulso del crecimiento de la metástasis del cáncer", afirma Andrew Feinberg, doctor en medicina y profesor distinguido Bloomberg en Johns Hopkins.
Enfocándose en el sistema de control epigenético
El equipo de investigación utilizó la tecnología de edición genética CRISPR para silenciar sistemáticamente genes en células cancerosas cultivadas en laboratorio. Al observar qué genes detenían el crecimiento tumoral de manera más efectiva al ser desactivados, identificaron al KLF5 como un actor crítico. En muestras de pacientes, 10 de cada 13 individuos mostraron niveles elevados de actividad de KLF5 en los tumores metastásicos en comparación con sus sitios de origen.
Más allá de su propia actividad, el KLF5 actúa como regulador de otros genes, incluidos el NCAPD2 y el MTHFD1. Se sabe que estos genes influyen en la capacidad de las células cancerosas para invadir nuevos tejidos y resistir los tratamientos médicos convencionales.
"Estamos sumando evidencia de que las metástasis del cáncer no son causadas por mutaciones adicionales en el cáncer primario, sino por cambios epigenéticos adicionales que permiten que el cáncer prospere y crezca", señala la autora principal, Kenna Sherman, estudiante de posgrado en Johns Hopkins.
Feinberg señaló que, debido a que el KLF5 impulsa estos cambios incluso con niveles bajos de actividad, es posible que los investigadores no necesiten eliminar el gen por completo para lograr resultados terapéuticos. Actualmente se están desarrollando varios fármacos experimentales dirigidos al KLF5, lo que ofrece una vía potencial para la intervención clínica.
Estos hallazgos se basan en un estudio realizado en 2017 por el mismo equipo, que sugirió por primera vez que los cambios epigenéticos generalizados, en lugar de nuevos errores en la secuencia del ADN, impulsan la propagación letal del cáncer de páncreas. Este último trabajo ofrece una visión más detallada del 'sistema de control' responsable de estos cambios.
La investigación contó con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), un acuerdo de licencia con Celgene y donaciones privadas. El estudio involucró a un equipo multiinstitucional, con contribuciones de la Universidad de Yale y NYU Langone Health.